A híres első Yosemite sorozat után karrierje szárnyalásba kezdett, az albumin papírra készített eredeti kontakt printeket neves galériákban állították ki, magazinokban méltatták, és számos nemzetközi díjat is nyert velük. Watkins erőfeszítései meghozták gyümölcsüket, az ezt követő években számtalan megbízást kapott, többször is visszament a Yosemite-völgybe, de rengeteg más témát is feldolgozott, különböző régiókba utazott, és a tájképek mellett nagy volumenű munkáiban bányákról, iparosodásról, etnikumokról is rengeteg fotót készített.
1864-ben az éves nettó jövedelme közel 3000 dollár volt, százával készítette az újabb és újabb képeket, négyféle különböző méretű fényképezőgépet használt, szakadatlanul dolgozott, saját galériát nyitott Yosemite Art néven, de sok más helyen is kiállított, és több fotóalbumát is publikálták. Ahogy teltek az évek, a prosperáló sikerek ellenére, kiadásai egyre inkább meghaladták a bevételeit, ami odáig fajult, hogy 1875-ben már nem tudta kifizetni a hitelezőjét, így el kellett adnia neki a galériáját és a legtöbb negatívját is, amit egyszerűen az újonnan felvett fotográfus nevével (Isaiah West Taber) árultak tovább. Szerencsére ma már természetesnek vesszük a fényképekre, és ezek reprodukálására vonatkozó szerzői jogokat, de ezek egyáltalán nem léteztek a 19. században. Rengeteg neves és névtelen fényképész vált ekkoriban különböző mértékű plágium áldozatává, és tehetetlenek voltak ebben a küzdelemben. Nem a saját nevük alatt jelentek meg a fényképeik, jogdíjakról nem is álmodhattak, képeiket sokszorosították, és tömegével árusították anélkül, hogy a valódi szerző egy cent honoráriumban részesült volna.
Ennek a ténynek köszönhette Watkins is, hogy fergeteges sikere ellenére elvesztette saját Yosemite Art galériáját a képeivel együtt. Nem csekély megpróbáltatás lehetett mindez, de csodával határos módon ebből a helyzetből még képes volt felállni, új sorozatokat fényképezett, kapott megbízásokat, 1878-ban megnősült, és 1883-ra két gyermek édesapja lett. Viszont megváltozott családi státusza, többlet kiadásai, és leginkább egyre romló egészségi állapota miatt – 1890-ben kezdte elveszíteni a látását – már nem tudott dolgozni, lakbért sem tudott fizetni, így 1895–96-ban egy elhagyatott vasúti kocsiban lakott a feleségével és gyermekeivel 18 hónapon át. De a sors még erre is rá tudott tenni egy lapáttal, az 1906-os San Franciscó-i földrengés és az azt követő tűzvész számtalan fényképét és negatívját, lényegében szinte az összes megmaradt munkáját – amiből profitálhatott volna – elpusztította. Ez a fordulat végzetes volt számára, innen már nem volt visszatérés; előbb a Capay Ranchra, pár év múlva pedig az elmegyógyintézetbe vezetett az útja, majd egy jelöletlen sírba a NAPA pszichiátriai kórház udvarán.
